د فريدة حسن تكتب: دور مواد «السيتوكينات» فى المناعة

قسم المناعه – معهد بحوث الصحه الحيوانيه – مركز البحوث الزراعية – مصر

السيتوكينات  ((Cytokines :  هي مواد ذات وزن جزيئي منخفض و تتكون اما من البروتينات أو الببتيدات أو البروتينات السكرية . يتم إنتاجها تقريبًا من قبل جميع الخلايا المشاركة في المناعة الفطرية والتكيفية ويتم إنتاجها استجابة لوجود مستضد.

وهى تنقل الإشارات محليًا بين الخلايا ، وهذه الإشارات لها تأثير على الخلايا الأخرى وبالتالى تنظم أجهزة المناعة الفطرية والتكيفية . والسيتوكينات تلعب ايضا دورًا مهمًا في تنظيم شدة ومدة الاستجابات المناعية من قبل الخلايا المناعية.

ويتم إنتاج السيتوكينات بواسطة مجموعة واسعة من الخلايا مثل البلاعم macrophages)    (والخلايا اللمفاوية البائية , (B lymphocytes)والخلايا اللمفاوية التائية,  T) (ymphocytes   والخلايا البدينةmast cells)    (،  وكذلك الخلايا البطانية  ( endothelial cells) والأرومات الليفية   (fibroblasts)والخلايا اللحمية المختلفةstromal cells)  ) .

و تشارك السيتوكينات أيضًا في إنتاج وتطوير جميع أنواع خلايا الدم المختلفة (من خلال عملية تعرف باسم تكوين الدم) ، وتكوين الأوعية الدموية بالإضافة إلى تكوين الأورام .

و تقسم السيتوكينات المناعية إلى تلك التي تعزز الاستجابات المناعية الخلوية)  النوع 1( (TNFα ، IFN-γ ، إلخ) ، و تلك التي تعزز استجابات الأجسام المضادة )النوع 2)  مثل(TGF-β ، IL-4 ، IL-10 ، IL-13 ، إلخ).  و السيتوكينات في إحدى هاتين المجموعتين الفرعيتين تميل إلى تثبيط تأثيرات تلك الموجودة في الأخرى. و يخضع عدم تنظيم هذا الاتجاه لدراسة مكثفة لدوره المحتمل في التسبب في اضطرابات المناعة الذاتية. و كذلك يتم تحفيز العديد من السيتوكينات الالتهابية عن طريق الإجهاد التأكسدي. و ايضا هناك السيتوكينات المؤيدة للالتهابات والمضادة للالتهابات التي تنظم هذا المسار.

تشتمل السيتوكينات على الإنترلوكينات ، والإنترفيرون ، وعوامل نخر الورم و الكيموكينات ، والليمفوكينات ، و معاملات تحفيز مستعمرة الخلايا  colony stimulating factors

الانترلوكينز Interleukins

الإنترلوكينات هي بروتينات سكرية تشارك في تنشيط وتمايز الخلايا المناعية. بالإضافة إلى ذلك ، فإنها تلعب أيضًا دورًا مهمًا في الانتشار ، والهجرة ، والنضج للخلايا ، و لها دور اساسى فى الأنشطة المؤيدة والمضادة للالتهابات . الإنترلوكينات تنتج من كريات الدم البيضاء مثل الخلايا الليمفاوية والوحيدات النواه وعدد من الخلايا الأخرى في الجسم.

مثل بعض السيتوكينات الأخرى ، تتكون الإنترلوكينات. عادةً ردًا على غزو مسببات الأمراض . بينما قد يتم إنتاج كميات كبيرة اعتمادًا على نوع الإنترلوكينات والكائن مسبب المرض ، فإن كمية صغيرة من الجزيء مطلوبة لتنشيط التأثيرات البيولوجية.

في حين أن عددًا كبيرًا من الإنترلوكينات يثير تأثيرًا على نفس الخلايا التي أنتجتها و يمكن أن يدخل بعضها إلى مجرى الدم مما يسمح بنقلها وإحداث تأثيرات بيولوجية على الخلايا البعيدة في الجسم.

بعض وظائف عدد قليل من الإنترلوكينات

• IL-1 – يحفز الاستجابات المناعية بشكل غير مباشر عبر البروتينات المستجيبة المختلفة والسيتوكينات الأخرى.
• IL- 2 – يلعب دورًا مهمًا في تنظيم نمو الخلايا التائية.
• IL-3 – يحفز إنتاج الخلايا النخاعية myeloid progenitor بواسطة الخلايا الجذعية المكونة للدم ومع ذلك ، يؤدي التفاعل بين IL-3 و IL-7 إلى إنتاج الخلايا اللمفاوية الاوليه من الخلايا الجذعية المكونة للدم.
• IL-4 – يشارك في عدد من العمليات البيولوجية التي تتراوح من تكاثر الخلايا التائية وتحفيز الخلايا البائية إلى المناعة الخلطية والتكيفية. علاوة على ذلك ، فإنه يساهم في إنتاج عدد من الخلايا بما في ذلك الخلايا التغصنية (dendritic cells) وخلايا Th1 وكذلك خلايا إنترفيرون جاما.
• IL-5 – مثل Il-4 و IL-13 ، يشارك إنترلوكين 5 أيضًا في تحفيز نمو الخلايا البائية. ومع ذلك ، فإنه يشارك أيضًا في زيادة إفراز الجلوبين المناعي وكذلك تنشيط خلايا ( eosinophils cells)
• IL-6 – بالإضافة إلى كونه الوسيط الأساسي في أمراض مثل الحمى ، فقد ثبت أيضًا أن إنترلوكين 6 يتغلب على الحاجز الدموي الدماغي في تنشيط تعبير البروستاجلاندين E2 مما يؤدي إلى تغير درجة حرارة الجسم.

تتضمن بعض الإنترلوكينات الشائعة الأخرى ما يلي:

• IL-8 – يشارك في تحفيز الانجذاب الكيميائي
• IL-10 – يشارك في الالتهابات وكذلك تنظيم الاستجابات المناعية
• IL-18 – يشارك في كل من الاستجابات المناعية في الجسم (الاستجابات الفطرية والتكيفية)
• IL-33 – يشارك في الاستجابات المناعية لـ Th2 (مثل الالتهابات الطفيلية)

الإنترفيرون (IFNs Interferons )

• الإنترفيرون عائلة تتكون من بروتينات تنقل الاشارات بين الخلايا على نطاق واسع. مثل السيتوكينات الأخرى ، يتم إطلاق الإنترفيرون أيضًا بواسطة خلايا الجهاز المناعي استجابةً للميكروبات الغازية مثل البكتيريا والفيروسات.
• يتم إطلاقها أيضًا للاستجابة للخلايا السرطانية في بعض الكائنات الحية. حاليًا ، تم تحديد ثلاثة أنواع من الإنترفيرون. وتشمل هذه الأنواع IFNs من النوع I و 2 و 3.

النوع الأول من الانترفيرون:

• يتم تقسيم الإنترفيرون من النوع الأول إلى مجموعتين رئيسيتين تتضمن IFN-α و IFN-β بالإضافة إلى عدد من الأنماط المتماثلة الإضافية التي تشمل IFN-κ, IFN-ω, and IFN-δ.

بينما يوجد نوع واحد فقط من IFN-β ، يتم تقسيم IFN-α إلى عدة أنواع فرعية بما في ذلك IFN-α1 و IFN-α2 و IFN-α3 و IFN-α4 و IFN-α5 و IFN-α6

• في الجسم ، يعتمد إنتاج أنواع IFN من النوع الأول على وجود العديد من الكائنات الحية الدقيقة. على سبيل المثال ، بعد عدوى فيروسية
• تساعد الإنترفيرون في تنشيط إنتاج الخلايا البلعميه الكبيره macrophages والقاتلة الطبيعية ، تساهم الإنترفيرون في تدمير كل من الفيروسات والخلايا المصابة.

تنقسم وظائف الانترفيرون من النوع الأول (IFN-α و IFN-β) عمومًا إلى ثلاث فئات رئيسية تشمل:

• التأثير على مقاومة التكاثر الفيروسي في الخلايا – يتحقق ذلك من خلال تدمير mRNA الفيروسي اللازم لتكاثر الفيروس وكذلك تثبيط ترجمة البروتينات الفيروسية.
• تعمل الإنترفيرونات من النوع الأول على زيادة الروابط في مستقبلات الخلايا القاتلة الطبيعية والتي بدورها تحفزها على مهاجمة الخلايا المصابة وإصابتها.
• تنشيط تدمير الخلايا المصابة بواسطة الخلايا القاتلة الطبيعية والبلعميه الكبيره.

النوع الثانى من الانترفيرون

يتكون النوع الثاني من الإنترفيرون من سيتوكين واحد يعرف باسم IFN-y. يتم إنتاج هذا السيتوكين إلى حد كبير بواسطة خلايا THI T وخلايا القاتل الطبيعي المنشط وكذلك خلايا CD8 + T

علاوة على ذلك ، فقد ثبت أن IFN-y يختلف عن الإنترفيرون الأخرى من حيث أنه لا ينتج عنه تأثير قوي مضاد للفيروسات. بدلا من ذلك ، فإنه يعمل إلى حد كبير على تنشيط الخلايا المستجيبة. كذلك يلعب IFN-y  دورًا في السيطرة طويلة المدى على الالتهابات الفيروسية في الخلايا. ، وكذلك ينسق الانتقال من المناعة الفطرية إلى المناعة التكيفية.

تتضمن بعض وظائف IFN-y الأخرى ما يلي:

• تنشيط البلاعم – ، يساهم IFN-y في أنشطة البلعمة وبالتالي يساهم في تدمير الميكروبات.
• تثبيط نمو الخلايا – في الجسم ، ثبت أيضًا أن IFN-y يثبط نمو الخلايا وبالتالي يعزز موت الخلايا المبرمج.

النوع الثالث من الانترفيرون

على عكس النوع الثاني من الانترفيرون الذي يتكون فقط من سيتوكين واحد ، ينقسم النوع الثالث إلى ثلاثة سيتوكينات مهمة تشمل IFN-λ1 و IFN-λ2 و IFN-λ3. تُعرف أيضًا باسم IL-28 (a and b) و IL-29 ، وتتميز الإنترفيرون من النوع الثالث ببنية تشبه إلى حد كبير بروتينات عائلة IL-10.

عامل نخر الورم  Tumor Necrosis Factor

يتكون عامل نخر الورم (TNF) من مجموعة من البروتينات التي تشارك في عدد من العمليات الفسيولوجية والمرضية. حاليًا ، تم التعرف على حوالي 40 نوعا من ال TNF مع اعتبار TNF-α و TNF-β من أبرز الأمثلة.

TNF-alpha (TNF-α)

يُعرف أيضًا باسم TNF أو TNFSF2 ، TNF-α هو سيتوكين متعدد الوظائف يشارك في عمليات مثل موت الخلايا المبرمج . يتم تصنيع  TNF-α من الخلايا المناعيه مثل ,  monocytes and T cells  macrophages, والخلايا الأخرى بعد تنشيطها

وظائف TNF-α

TNF-α عبارة عن سيتوكين متعدد الوظائف يتراوح من الأدوار المناعية إلى موت الخلية المبرمج.

الوظيفة المناعية:  – مثل السيتوكينات الأخرى ، تلعب TNF-α دورًا مهمًا في المناعة. على وجه الخصوص ، يجذب TNF-α بعض الخلايا المناعية إلى الموقع المصاب عن طريق تحفيز التعبير عن جزيئات الالتصاق بواسطة الخلايا البطانية

الوعائية  vascular endothelial cells  . هذا يجعل من الممكن للخلايا المناعية أن تلتصق بجدران الأوعية الدموية وتنتقل بنجاح إلى الموقع المصاب وتدمر مسببات الأمراض الميكروبيه (البكتيريا والفيروسات).

و ايضا هو يحث على إنتاج الكيموكينات التي تشارك في الاستجابات الالتهابية و تساعد فى توجه الخلايا المناعية إلى الموقع المصاب.

موت الخلايا المبرمج Apoptosis – يعزز TNF-α موت الخلايا المبرمج للخلايا السرطانية من خلال تعزيز تجنيد البروتينات المشاركة في إشارات الموت الخلوى .

الوظائف البيولوجية : – عند إنتاجه بكميات كبيرة  يساعد على انخفاض ضغط الدم أو الصدمة أثناء أحداث مثل العدوى الشديدة. ومع ذلك ، في بعض الحالات ، يؤدي التركيز العالي لهذا السيتوكين إلى انخفاض تركيز السكر في الدم بالإضافة إلى تجلط الدم داخل الأوعية.

TNF-Beta (TNF-β)

• المعروف أيضًا باسم Lymphotoxin . و يتم تحفيز التعبير عن هذا السيتوكين بواسطة الخلايا الليمفاوية المنشطة. و هويلعب دور كوسيط قوي يشارك في العديد من الاستجابات المناعية والالتهابية التي تشبه تلك الخاصة بـ TNF-α.

   الكيموكينينات  Chemokines

الكيموكينات هي نوع من بروتين السيتوكين يلعب دورًا مهمًا في الانجذاب الكيميائي. و تعمل كإشارات لتوجيه و هجره خلايا مناعية معينة إلى الموقع المصاب.

حاليًا ، تم تحديد حوالي 50 كيموكينًا. وهي مقسمة إلى أربع عائلات بناءً على موقع بقايا السيستين الطرفية N في هيكلها ثلاثي الأبعاد.

وتشمل هذه:

chemokines CC:  – تتميز chemokines CC باثنين من السيستين المتجاورتين (المعروفة باسم CC chemokine ligands) تقع بالقرب من الطرف N للهيكل.

CXC chemokines :  تتميز CXC chemokines بشكل عام بوجود سيستين يقعان عند الطرف N.  يتم فصل السيستين بواسطة حمض أميني.

CXCL8 (المعروف أيضًا باسم IL-8) :  هو أحد أكثر أنواع CXC الكيميائية شيوعًا. وهي مسؤولة عن تجنيد العدلات  neutrophils  وكذلك الحفاظ على التفاعلات الالتهابية.

CX3C chemokines : – مثل الكيموكينات الأخرى ، تحتوي الكيموكينات CX3C أيضًا على سيستين عند الطرف N. ومع ذلك ، يتم فصل السيستين بثلاثة أحماض أمينية.

تتضمن بعض الوظائف المهمة الأخرى للكيموكينات ما يلي: تعزيز تكوين الأوعية و التئام الجروح و تطوير العديد من الأعضاء غير اللمفاوية وكذلك تحضير بعض الخلايا التائية.

عاصفة السيتوكين Cytokine storm

هي رد فعل مناعى من الجسم مبالغ فيه لدى البشر والحيوانات الأخرى حيث يتسبب الجهاز المناعي الفطري في إطلاق مفرط وغير متحكم فيه لجزيئات السيتوكينات  المحفزه للالتهابات بكميات كبيرة و بصوره غير طبيعيه قد يجعل جهاز المناعة عاجزا عن السيطرة عليها أو وقفها، وفي تلك الحالة، تنتشر هذه البروتينات في أماكن مختلفة من الجسم، وليس فقط في المناطق المصابة بالعدوى فيه، وتبدأ في مهاجمة الخلايا السليمة، والتهام كرات الدم البيضاء والحمراء، وتدمير الكبد، فيما يعرف باسم “عاصفة السيتوكين”.

وفي ذلك الوقت، تُفتح جدران الأوعية الدموية للسماح للخلايا المناعية والمكونات الاخرى بالدخول للأنسجة المحيطة إلى حد قد يؤدي إلى أن تُغمر الرئتان بالسوائل، وينخفض ضغط الدم   بجانب ذلك، تتكون جلطات دموية في مختلف أنحاء الجسم، ما يفضي إلى انسداد مجرى الدم بشكل أكبر، وعندما تعاني أجهزة جسم شخص ما، من عدم وصول كميات كافية من الدم إليها، قد يُصاب هذا الشخص بصدمة، ما يهدد بحدوث تلف دائم لهذا العضو أو ذاك، أو يفضي حتى إلى الوفاة.

و يمكن أن تحدث عواصف السيتوكين بسبب عدد من المسببات المعدية وغير المعدية ، وخاصة التهابات الجهاز التنفسي الفيروسية مثل إنفلونزا H5N1 و SARS-CoV-1 و SARS-CoV-2 ( COVID-19). العوامل المسببة الأخرى تشمل فيروس إبشتاين بارEpstein-Barr virus ، الفيروس المضخم للخلايا cytomegalovirus ، والمكورات العقدية من المجموعة أgroup A streptococcus .